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Resistência à insulina é um termo empregado para definir uma situação em que a insulina que circula no sangue não tem sua atividade plena. É uma situação onde as células do nosso corpo respondem cada vez menos à presença de insulina. Esse hormônio é fundamental para o controle das taxas de glicose no sangue. A insulina é responsável pela entrada de glicose nos diversos órgãos e tecidos, entre eles o fígado, o músculo e o tecido adiposo. Quando o indivíduo é resistente à insulina, seu pâncreas produz o hormônio com o estímulo gerado pela glicose, mas este não age apropriadamente. Ou seja, a glicose não é capaz de entrar nas células dos tecidos e se acumula no sangue.
A insulina é um hormônio que possui várias funções orgânicas. Sem dúvida, a principal é a de facilitar a entrada da glicose nas células para que seja aproveitada como fonte de energia. Esse efeito é muito intenso nos músculos, que utilizam grandes quantidades de glicose.
Para entendermos um pouco melhor, é preciso explicar que a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas em resposta à presença de glicose (açúcar) na corrente sanguínea. As células beta-pancreáticas, que são as responsáveis pela fabricação de insulina, apresentam uma espécie de "sensor" que reconhecem os níveis de glicose do sangue. Acima de determinado nível, liberam a insulina produzida. A insulina ao cair na corrente sanguínea vai desempenhar então seu papel: irá até as células do nosso organismo e vai então sinalizar para que esta célula absorva a glicose que está na corrente sanguínea. Uma vez dentro da célula a glicose poderá ser estocada ou usada como fonte de energia.
A resistência à insulina acontece quando as células do nosso corpo passam a precisar de cada vez mais insulina para absorverem a glicose do sangue. Ou seja, por exemplo, se antes a célula reconhecia uma insulina e absorvia cinco glicoses, ela vai passar a precisar de duas insulinas para absorver as mesmas 5 glicoses de antes. O problema desse processo todo é que acontece uma sobrecarga nas células beta-pancreáticas, que muitas vezes não conseguem produzir esta quantidade de insulina a mais que o corpo está precisando: é aí geralmente que surge o diabetes tipo 2 do adulto.
A maior parte dos indivíduos com diabetes tipo 2 são resistentes à insulina, principalmente porque já apresentavam algum grau de resistência que foi piorando com o passar dos anos. No entanto, muitas pessoas diabéticas por continuarem com os mesmos hábitos de vida após o diagnóstico, alimentação rica em carboidratos e gorduras, ganho de peso e sedentarismo acabam entrando em um ciclo vicioso de cada vez mais resistência insulínica e mais ganho de peso.
A interação dos vários fatores encontrados com freqüência na síndrome metabólica é complexa e ainda não está completamente esclarecida. Predisposição genética, sedentarismo, obesidade central independente de um excesso no peso total, resistência à insulina, disfunção endotelial e ativação crônica do sistema imune inato têm sido considerados por diferentes grupos de pesquisadores como agentes causais iniciadores da síndrome.
Esse diagnóstico é eminentemente clínico. Indivíduos com excesso de peso, concentrado principalmente na região abdominal, são os que mais frequentemente apresentam resistência à ação da insulina. Em alguns casos, podem ocorrer algumas manchas escurecidas nas axilas e na região da nuca conhecidas como “acantose nigricans” (ver imagem). Algumas vezes, a dosagem da insulina pode ser útil, pois resulta, em geral, em valores altos, revelando a tentativa do organismo de corrigir o defeito. No entanto, essa dosagem representa apenas uma ferramenta que complementa o diagnóstico clínico.
acantose nigricans
Mas qual é a causa da resistência insulínica? Sabe-se até o presente momento que existe uma contribuição importante da genética para o desenvolvimento de resistência insulínica. De alguma forma em certas pessoas, as células estariam programadas para, com o passar dos anos, se tornarem mais resistentes e precisarem de cada vez mais insulina. No entanto, certos hábitos de vida contribuem para que a resistência insulínica piore em quem tem tendência ou apareça naqueles que não tem a genética para ela. São eles: obesidade e sedentarismo.
A obesidade é, segundo muitos especialistas, a maior causa de resistência insulínica, principalmente a obesidade abdominal. E trataremos do assunto em abordagem maior. Aqui é importante o papel da célula do nosso organismo que tem função de estocar gordura: o adipócito. Quando o adipócito está com grande quantidade de gordura no seu interior, ele passa a produzir várias substâncias inflamatórias que vão, no final, gerar mais resistência à insulina e aumentar o risco de desenvolver aterosclerose, pressão alta e elevação dos níveis de colesterol no sangue.
O sedentarismo é também um importante contribuinte para a resistência insulínica. É importante entender que as células musculares são grandes utilizadoras da glicose no sangue e que quando fazemos exercícios estas células absorvem a glicose muitas vezes até sem precisar de insulina. Quando o músculo fica em repouso, ele precisa de uma quantidade menor de glicose e passa a depender da insulina para absorvê-la. Com menos atividade física, gera-se um ciclo vicioso que vai fazer com que a célula muscular precise cada vez mais de insulina.
A OBESIDADE:
A obesidade, principalmente a do tipo centrípeto
(abdominal), está frequentemente associada a resistência
aos efeitos da insulina sobre a utilização
periférica de glicose. A hiperinsulinemia que acompanha
essa resistência à insulina pode levar a hipertensão
arterial e dislipidemia, que promovem o
desenvolvimento da aterosclerose. A associação de
obesidade abdominal, hipertensão arterial, diabete
e dislipidemia tem sido chamada de síndrome X,
quarteto mortal, síndrome de resistência à insulina,
síndrome obesidade-dislipidemia, síndrome plurimetabólica
e finalmente síndrome metabólica
(OMS).
Os dados mundiais do número de pessoas com SM são conflitantes e dependem dos critérios utilizados (OMS, NCEP-ATP III ou IDF). De uma maneira geral, a prevalência da síndrome metabólica é estimada entre 20 a 25% da população geral, com comportamento crescente nas últimas décadas.
PAPEL DA OBESIDADE CENTRAL - A relação entre obesidade e hipertensão arterial
é mais forte e mais comum na presença de obesidade
abdominal (visceral) do que na obesidade
do tipo feminino, em que o excesso de peso acumula-se
nas regiões femorais e glúteas. A obesidade
central é o achado de maior prevalência na síndrome
metabólica.
A relação entre excesso de peso
e resistência à insulina é conhecida há muito tempo,
contudo não está muito claro se a resistência à
insulina é um fator promotor ou simplesmente uma
conseqüência do ganho de tecido adiposo. Há evidências consistentes do desenvolvimento de um
sistema de retroalimentação negativo entre ganho
de peso e sensibilidade à insulina, de tal modo que
um aumento de peso promove uma progressiva resistência
à ação da insulina no sentido de desacelerar
ganho de tecido adiposo ainda maior.
Estudos longitudinais suportam
a hipótese de que a resistência à insulina seria realmente
uma conseqüência da obesidade e, mais
ainda, funcionaria como um sistema adaptativo que
se oporia a um ganho de peso excessivo. Homens
que na maturidade tiveram um aumento maior do
que 10% do peso que tinham aos 20 anos de idade
apresentaram significativo aumento na incidência
de resistência à insulina, hipertensão arterial e dislipidemia
característico da síndrome metabólica.
Tais resultados sugerem que o ganho de peso
precede o desenvolvimento da síndrome de resistência à insulina. A correlação entre ganho de peso
e hiperinsulinemia foi mais forte do que com hipertensão
arterial ou dislipidemia, o que é consistente
com a interpretação de que a resistência à insulina
é o principal fator responsável pelos distúrbios metabólicos
e hemodinâmicos da síndrome metabólica.
Do ponto de vista metabólico, é importante lembrar
que os ácidos graxos livres fornecidos pelo tecido
adiposo na lipólise induzem resistência à insulina
na utilização periférica de glicose, assim como
exercem efeito inibitório sobre a secreção de insulina
pela célula beta, constituindo assim a chamada
lipotoxicidade, que atualmente se acredita que
desempenhe papel de destaque na fisiopatologia do
diabete tipo 2.
O tecido adiposo, principalmente visceral, poderia
ser considerado o maior órgão endócrino pela
quantidade e variedade de hormônios e citocinas
que é capaz de sintetizar e secretar dentre eles o
fator de necrose tumoral alfa e um importante mediador
do desenvolvimento da resistência à insulina
associada à obesidade, causando uma diminuição
significativa dos transportadores de glicose
funcionalmente disponíveis.
PARTICIPAÇÃO DE
ANDROGÊNIOS E OUTROS HORMÔNIOS -
Níveis baixos de hormônios esteroides androgênios
poderiam ter algum papel na patogênese da síndrome metabólica associada a obesidade abdominal.
Dados da literatura mostram uma correlação direta
entre níveis circulantes de androgênios e quantidade
de gordura visceral. Vários autores identificaram que baixos níveis de testosterona em homens adultos estão associados com fatores de risco para síndrome metabólica (Muller et al; Kupelian et al; Miner e Sadovsky), independente da geografia, etnia, estilo de vida e idade. Seria, portanto, razoável
especular se o nível menor de androgênios é responsável
pela deposição de gordura visceral e desenvolvimento
de resistência à insulina.
Outra maneira de
de interpretar os dados seria considerar que o estado
hipoandrogênico poderia ser secundário a resistência
à insulina e hiperinsulinemia, como tem sido proposto
na síndrome do ovário policístico, o que estaria
mais de acordo com o conhecimento atual.
Paralelamente, vários artigos investigavam a associação entre hipogonadismo masculino e obesidade. Dessa forma, parecia inequívoco que o mesmo acontecesse com a síndrome metabólica e a deficiência de testosterona em homens adultos. Neste cenário, o artigo “O Lado Escuro da Deficiência de Testosterona: Síndrome Metabólica e Disfunção Erétil” aborda o tema com bastante maestria.
A possibilidade de que a síndrome metabólica tenha
um componente neuroendócrino também tem sido
aventada, com base em estudos que mostram alteração funcional do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Tal
padrão também foi descrito em pacientes expostos a
stress de longa duração.
Os resultados evidenciam a
importância do meio ambiente no desencadeamento
ou manutenção e acentuação das alterações funcionais.
Na Suécia, por exemplo, 14% dos pacientes com
alterações neuroendócrinas e síndrome metabólica
apresentavam polimorfismos no gene do receptor de
glicocorticóide. Tais resultados sugerem um
background neuroendócrino complexo na síndrome
metabólica em que a disfunção do eixo hipotálamohipófise-supra-renal
seria muito importante.
INFLAMAÇÃO E
RESISTÊNCIA À INSULINA -
Há evidências de que um processo inflamatório
crônico poderia representar o fator desencadeante
na origem da resistência à insulina e eventualmente
até do aparecimento de diabete tipo 2. Ou seja, a maior infiltração de macrófagos em proporção ao aumento do tamanho dos adipócitos, pode aumentar a produção de citocinas pró-inflamatórias e proteínas de fase aguda, dentre elas a MCP-1 (proteína quimiotática de monócitos-1), já que tanto os adipócitos hipertrofiados quanto os macrófagos são capazes de secretar tais citocinas e, assim, contribuir com as conseqüências fisiopatosiológicas da obesidade e depois com o diabetes tipo 2. Pois o acúmulo de gordura, principalmente visceral e a inflamação sistêmica estão associados às desordens metabólicas. De
acordo com tal hipótese, alguns estímulos, como superalimentação,
principalmente muito rica em gorduras
saturadas, e também influências ambientais,
como stress crônico, poderiam, somados, resultar
numa hipersecreção de citocinas como IL-1, IL-6 e
TNF-α que levariam
a resistência à insulina e síndrome metabólica.
Recentemente foi demonstrada a associação
de níveis de fibrinogênio, PAI-1 e PCR (proteína C-reativa) com resistência
à insulina. Há uma relação independente entre
níveis de marcadores inflamatórios e resistência à
insulina, o que poderia potencialmente explicar a associação
de hiperinsulinemia e doença cardiovascular.
Dados da literatura sugerem uma participação direta da PCR no início ou na progressão da lesão aterosclerótica porque a PCR é um potente estimulador
da produção de fator tissular por macrófagos, ativa o sistema do complemento in vivo, liga-se
a lipoproteínas, como LDL e VLDL, facilitando a
sua agregação, e é expressa pelos monócitos, acumulando-se
nas lesões ateroscleróticas incipientes
na aorta e coronária humanas.
Esse novo enfoque
nos chama a atenção para fatos de relevância clínica.
Como é sabido, o tratamento de vários componentes
da síndrome de resistência à insulina (adiposidade,
dislipidemia, hipertensão) tem efeitos benéficos em termos de prevenção do diabete tipo 2 e da
doença cardiovascular.
RESISTÊNCIA À INSULINA
E DISFUNÇÃO ENDOTELIAL -
A disfunção endotelial tem sido descrita freqüentemente
associada a resistência à insulina.
Como origens da disfunção endotelial tem-se considerado: a ação de citocinas, o efeito lesivo de lipoproteínas oxidadas, o tabagismo, o stress psicológico.
As conseqüências para o sistema vascular seriam
o desenvolvimento de aterosclerose no sistema macrovascular
e o aparecimento de resistência à insulina
no sistema microvascular. Ao nível do leito capilar
encontra-se alteração funcional da lipase lipoprotéica
com aumento do nível de triglicerídeos circulantes
e diminuição de HDL-colesterol, diminuição da perfusão
capilar, diminuição da produção de óxido nítrico,
aumento de PAI-1 e do fator de von Willebrand e alteração
funcional da barreira endotelial. Deve-se lembrar
que o endotélio capilar, regulando a perfusão tecidual,
é o principal responsável por disponibilizar insulina
para os vários tecidos; em outras palavras, a
quantidade de insulina que estará livre para se ligar
ao receptor da membrana celular é diretamente dependente
de uma função endotelial normal. No caso
de haver diminuição da capilarização dos tecidos,
como, por exemplo, ao nível do musculoesquelético,
a conseqüência seria uma considerável queda na concentração
de insulina ao nível celular, o que poderia
ser interpretado também como um mecanismo adicional
de resistência à insulina, desta vez por barreira,
poderíamos dizer, geográfica.
Assim, é importante considerar que: o endotélio capilar é de importância capital tanto
no fornecimento de insulina aos tecidos quanto
sendo um órgão-alvo da ação insulínica, a redução da área endotelial associada a disfunção
do endotélio contribui para a resistência
à insulina, a integridade estrutural e funcional do endotélio é essencial à ação normal da insulina.
CONCLUSÃO: A constelação dos fatores de risco cardiovascular
que compõem a síndrome metabólica tem sido
descrita em torno de 10% da população com glicemia
de jejum normal, em 50% nos casos com disglicemia
e em aproximadamente 80% dos pacientes
com diabete melito tipo 2 (OMS). Embora a interrelação
dos diversos fatores ainda não esteja totalmente
compreendida, sua presença confere um
risco cardiovascular significativamente aumentado
de morbidade e de mortalidade e sua identificação
precoce é essencial ao tratamento adequado.
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